Akcja pierwszego sezonu Prison Break odbywa się niemalże wyłącznie w więzieniu i tylko nieliczne akcje mają miejsce poza murami Fox River. W więzieniu, Michael Scofield robi wszystko, by uwolnić - ponoć - niewinnie skazanego na śmierć brata - Lincolna. Przed dostaniem się do jednej z cel więzienia, skrupulatnie przygotowuje plan ucieczki, jednak kiedy jest na miejscu wszystko ulega zmianom i Michael musi nieźle kombinować by wyjść cało z opresji. Tymczasem, poza dobrze strzeżonymi murami placówki więziennej, najbliżsi rodziny robią wszystko by pomóc dwójce osadzonych w zakładzie karnym.

Akcja drugiego sezonu serialu toczy się poza murami więzienia. Michael i Lincoln skupiają się na ucieczce, ale równocześnie starają się oczyścić z zarzutów. "Firma" w tym czasie także próżnuje - zatrudnia agenta FBI do uporania się ze zbiegłymi braćmi. Jak się okazuje, nie tylko Państwo (wraz z przekupionymi przez firmę ludźmi) będą największymi wrogami zbiegów. W pogoni za ukrytym skarbem Westmorelanda skazani nie raz skoczą sobie do gardła.

Dramatyczny sezon trzeci, w którym Michael Scofiled został uwięziony w Sonie, piekielnym panamskim więzieniu, gdzie nie ma żadnych reguł, żadnych straży i żadnej ucieczki.
Uwolnienie Lincolna od jego domniemanych zbrodni, wolność braci i szczęście były krótkotrwałe gdyż Michael został wysłany do więzienia Sona przez Firmę, tą samą rządową konspirację dzięki której Lincoln znalazł się za kratami Fox River.
Micheal wkrótce odkrywa, że celowo został umieszczony w Sonie, aby zorganizować inną śmiałą i pozornie niemożliwą więzienną ucieczkę - tym razem Whistlera, tajemniczego mieszkańca ukrywającego się w kanalizacji więzienia. Sona (faktycznie więzienie Carandiru w Brazylii)
jest całkowitym przeciwieństwem do amerykańskiego Fox River. Mordercze zamieszki między więźniami spowodowały, że wszystkie straże i władze więzienia zdecydowały zostawianie ich z własną wypaczoną hierarchią i kodem etyki i dzięki temu powstał rządzący, brutalny Lechero.
Wewnątrz Sony, Michael musi odwrócić podejrzenia Lechero od ochraniania się od trójki wrogów:
Alexandra Mahone, agenta FBI renegata, który został ujawniony, by zostać związany z Firmą;
Brada Bellicka, byłego strażnika Fox River oraz jednorękiego, morderczego pedofila T - Bag'a.
A to wszystko utrudnia zorganizowanie planu ucieczki bardzo trudnej i skomplikowaniej.
Tym razem to Lincoln musi pracować na zewnątrz więziennych ścian, by pomóc zorganizować ucieczkę brata, jak również ratunek dla porwanego syna LJ'a i prawdziwej miłości Michaela, Sary Tancredi. W Panamaie Lincoln jest ponownie połączy się ze zbiegłym więźniem Fox River Fernando Sucre i zwiąże się z dwoma pięknymi kobietami, które okażą się bardzo ważne w ucieczce: Susan B. Anthony, chłodna i śmiertelna pracownica Firmy i Sofia, niewinna dziewczyna Whistlera, która jest nieświadoma niebezpieczeństwa jakie ją spotka. Michael i Lincoln muszą znaleźć sposób, by ponownie połączyć się z własnymi ukochanymi osobami, więc organizują i projektują ucieczkę z więzienia jeszcze raz.